Açlığın Mucizesi: Otofaji

Bugün bedenimiz için basit ancak aklımız için çok ilginç bir kavramı inceleyeceğiz. Bu kavramı vücudumuzun kendi kendini sindirmesi olarak özetleyebiliriz. Yanlış okumuyorsunuz, Yunanca kendi anlamına gelen ‘-oto’ ve yemek anlamına gelen ‘-faji’ kelimelerinden oluşan otofaji, kelime anlamı olarak kendi kendini yemek anlamına gelir ve sanıldığının aksine sağlıklı bir beden için hepimizin ihtiyaç duyduğu temel bir mekanizmadır.
Oruç, aralıklı oruç veya aralıklı açlık gibi kavramlara hayatınızda yer veriyorsanız otofajiye zannettiğinizden fazla aşinasınız demektir. Bu yazıyla birlikte uyguladığınız kontrollü açlıkların altlarında yatan mekanizmaları anlayacak ve sağlığınız için ne kadar önemli olduklarını göreceksiniz. Öyleyse 2016 yılında Japon bilim insanı Yoshinori Ohsumi’ye Nobel ödülünü kazandıran çalışmasıyla açığa çıkarılan bu kavramı detaylı incelemeye başlayalım.

HÜCRELER VE YAŞAM-ÖLÜM DENGESİ

Vücuttaki sistemlerin organlara ayrılıp iş bölümüyle çalışması gibi hücre içindeki sistemler de hücrelerimizin organları olan organeller tarafından iş bölümüyle çalışır. Bedenimiz için hayati olan sindirim, boşaltım, solunum gibi temel faaliyetler her hücremiz için de ayrı ayrı temel ihtiyaçlardır ve bu faaliyetlerden tek biri dahi eksikken hücre yaşayamaz. İçindeki hücreler ölen dokular da canlılığını yitirir ve en nihayetinde içindeki doku ölen organlar da.
Bu faaliyetlerden biri olan homeostazinin (Canlılık içerisindeki mekanizmaların dengede olma durumu) çok önemli bir parçası olan degredasyon (yıkılma), yaşayan hücreler için gereklidir ve lizozom isimli organel tarafından yürütülür. Lizozomu keşfederek 1974 yılının Nobel ödülüne layık görülen Belçikalı bilim insanı Christian de Duve yeni keşfi olan lizozom için “hücrenin intihar torbası” demiştir. Bu tanıma oldukça uygun olarak lizozom hücrenin içinden veya dışından gelen çok çeşitli atıkları parçalayarak ortadan kaldırma yetisine sahiptir. Materyalin gelişine ve boyutuna göre farklı mekanizmalar işler; hücre dışından gelen materyaller çoğunlukla fagositoz ve endositoz olarak isimlendirilen parçalama mekanizmaları ile lizozoma ulaşırken hücrenin kendisine ait olanlar otofajiyle imha edilir, daha doğru tabirle geri dönüştürülür.

OTOFAJİ NEDEN ÖNEMLİDİR?

Geri dönüşüm burada özellikle kritik bir anlam taşır çünkü otofaji sürecinde parçalanan maddelerin atıklarıyla yeni hücresel bileşenler oluşturulur, hücrenin açlık ihtiyacı giderilir ve enerji üretimi sağlanır. Buna karşılık parçalanan maddeler çoğunlukla patojenler (hastalık yapıcılar), hasarlı veya ölü organeller, oksitlenmiş lipidler ve protein agregatları (tehlikeli protein atıkları) gibi ya işlevini yitirmiş ya da işleviyle hücreye zarar veren organik maddelerdir. Yani otofaji, hücrenin kendisi için zararlı olan maddeleri yıkarak parçalarını kendi avantajı için kullanabildiği bir mekanizmadır.
Sadece lizozomun işleyişini düzenleyen lizozomal genlerdeki mutasyonlara, eksikliklere ve bozukluklara dayandırılan elliden fazla farklı hastalık tanımlanmıştır. Bu hastalıklar dışında hepimizin bildiği kanser, obezite ve diyabet gibi yaygın hastalıkların çoğunda da lizozomun çalışmasının önemli bir yeri olduğu ortaya konmuştur. Öyle ki otofaji tümör oluşumu sırasında tümör baskılayıcı olarak çalışabildiği gibi, belirli kanserlerde hayatta kalmayla ilişkilendirilmiştir. Yine birden fazla çalışmayla otofajinin yaşlanmanın getirdiği negatif fenomenleri azalttığı kanıtlanmış ve bu şekilde sağlığımızı koruyabilmemiz için çok önemli olduğu gözler önüne serilmiştir.

OTOFAJİ NEDEN OLUR?

Otofajinin gerçekleşebilmesi için bir tetikleyiciye ihtiyaç vardır. Bu tetikleme bazen hasar görmüş bir makromolekül oluşumu, bazen oksidatif stres ve çoğu zaman açlıktır. Açlık gibi stres durumlarında hücreler normalde besinleri yıkarak elde ettikleri ve yaşamlarını sürdürebilmek için ihtiyaç duydukları enerjiyi bulamazlar; bu enerji açığını kapatabilmek için ise içlerindeki çok eski protein veya hasarlı organel gibi ihtiyaç duymadıkları veya en az ihtiyaç duydukları maddeleri yıkarlar.
Açlık durumu devam ederse hücreyi ölüme götürür çünkü hayati olmayan hasarlı moleküller bittikten sonra hücre sırasıyla hayati olan maddeleri de yıkmaya başlar. Açlık/stres durumunun süresine göre tamamen ölen hücreler olacağı gibi, bu durumda da ilk önce ölen hücreler en zayıf hücreler olacaktır, hücre kaybı yaşamadan sadece hasarlı maddelerden kurtulmak da mümkündür. Tekrar besin varlığına giren hücre bu yıkım sürecini durdurur ve eskimiş/hasarlı maddelerinden kurtulmuş olarak yaşamına devam eder. Ölen hücre miktarı fazla olan dokular kendilerini onarmak için yeni hücreler oluştururlar, böylece eski zayıf hücrelerinin yerini genç ve güçlü hücreler almış olur. Elbette çok uzun süren açlık gibi streslerde geri dönülemez doku kayıpları da yaşanabilir.

MEKANİZMA NASIL İŞLER?

Otofaji beş temel aşamadan oluşur. Öncelikle tetikleyicinin başlattığı sinyal ile fagofor isimli zarsı bir yapı oluşmaya başlar. İkinci aşamada bu yapıya daha fazla lipid (yağ) katılarak yapının genişlemesini sağlar ve bu sırada hasarlı maddeleri içine alır. Fagoforun genişlemesiyle birlikte yapının iç ve dış katmanları birleşir ve iki katmanlı otofagozom isimli veziküller, yani zardan oluşan kapalı hücre içi keseler oluşur. İçinde hasarlı maddeleri barındıran bu kesecikler memelilerde hücre içindeki lizozoma giderek onunla birleşir. Lizozomda bulunan altmış çeşit hidrolitik enzim (su ile parçalama yapan enzimler) yardımıyla önce otofagozom sonrasında da içindeki hasarlı madde yıkılır ve ortaya çıkan yapı taşları ile yapılacak olan yeni molekül sentezlenir veya hücre onları enerji üretimi için kullanır. Sonuç olarak hücre onarımı ve yenilenmesi için çok kıymetli olan otofaji tamamlanmış olur.
Düzenli ve kontrollü açlıklarla Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklara, yaşlanmaya ve çeşitli kanser türlerine sebebiyet veren zararlı maddelerden korunabileceğimizi ve bunun altında yatan mucizevi mekanizmayı inceledik. En basit tarifiyle hücrenin kendi kendini yemesi olarak tanımlayabileceğimiz bir mekanizmayı… Sağlığımız için düzenli aralıklarla uygulayacağımız kısa süreli açlıklarla bu mucizevi mekanizmayı destekleyebilir ve vücudumuzdaki hücre yenilenmesini destekleyebiliriz.

KAYNAKÇA

1- The Nobel Prize in Physiology or Medicine, NobelPrize.org
2- Aynur Karadağ, Otofaji:Programlı hücre ölümü, 2016, Ankara sağlık hizmetleri dergisi cilt: 15 sayı: 5
3- Narin Liman,Duygu Cemre Suna,Hücre Koruyucu Bir Mekanizma:Otofaji, 2017, Sağlık bilimleri dergisi 26: 275 – 281
4- Yasemin Şahin, Dilara Akcora Yıldız, Memeli Hücrelerinde Otofajinin Moleküler Mekanizması, 2017, MAKÜ Sag. Bil. Enst. Derg., 5(2):205-218
5- Andrea Ballabio,The awesome lysosome,2016, EMBO Mol Med (2016) 8: 73-76